Flutamida 65

+

LIVERTOX Introducción La nilutamida es un antiandrógeno no esteroideo oral, similar en estructura a la flutamida que se utiliza ampliamente en la terapia de cáncer de próstata y se ha relacionado con casos raros de lesión hepática. Fondo Nilutamida (Nye loo 'ta boca) es una anilida que bloquea la unión de los andrógenos endógenos a los receptores de andrógenos intracelulares que bloquean sus efectos y se utiliza para tratar el cáncer de próstata. Nilutamida ha demostrado ser eficaz en la reducción del dolor y la progresión de la enfermedad en el cáncer de próstata metastásico cuando se administra en conjunción con la orquiectomía o otros agentes antiandrógenos, tales como agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). Nilutamida fue aprobado para su uso en los Estados Unidos en 1996. Las indicaciones actuales se limitan a la terapia del cáncer de próstata metastásico en combinación con la orquiectomía. Nilutamida está disponible con el nombre comercial NilandronTM en 150 mg comprimidos, y la dosis típica recomendada es de 300 mg al día de partida en el momento de la orquiectomía con la reducción de la dosis de 150 mg diarios de un mes más tarde. Nilutamida no está aprobado para ni recomendado para uso en estados hiperandrógenos como el hirsutismo o acné. Los efectos secundarios comunes incluyen mareos, visión impared, fatiga, náuseas y anorexia. hepatotoxicidad En grandes ensayos clínicos de registro, elevaciones de ALT, en un 2% a un 33% de los pacientes durante la terapia nilutamida. Las elevaciones fueron generalmente leves, asintomáticos y transitorios, rara vez requieren la interrupción del tratamiento. En casos raros, se ha producido la lesión hepática aguda clínicamente evidente durante el tratamiento con nilutamida, pero el número de casos publicados son pocos, y el agente que parece ser mucho menos hepatotóxico que flutamida. En los casos reportados, la latencia de la aparición de un promedio de 2 a 4 meses y el patrón clínico de elevación de las enzimas era típicamente hepatocelular, de este modo se asemeja en gran medida flutamida inducida por la lesión hepática. Los signos de hipersensibilidad y autoinmunidad no eran comunes. Mecanismo de la lesión El mecanismo de hepatotoxicidad nilutamida es desconocida, pero los metabolitos tóxicos del agente puede inducir estrés oxidativo o interferir con la función mitocondrial. Resultado y Gestión Las elevaciones de la ALT suaves durante la terapia nilutamida son generalmente auto-limitante incluso con la continuación de la medicación. Los raros casos de daño hepático clínicamente evidentes son generalmente autolimitada, pero se han descrito varios casos fatales. Reintroducción del fármaco debe ser evitado. Los pacientes con hepatotoxicidad nilutamida probablemente no deberían recibir flutamida y bicalutamida ser dada con precaución. Clase de Drogas: Los antiandrógenos Comentario A pesar de parar nilutamida cuando se identificó por primera ictericia, este paciente desarrolló insuficiencia hepática progresiva y murió pocas semanas después de la aparición de la lesión hepática. La latencia (2 meses), patrón de elevación de las enzimas séricas (notablemente hepatocelular), y la falta de otras causas obvias de lesión hepática (hepatitis viral, alcoholismo, enfermedad biliar, isquemia) apunta fuertemente a la función de la nilutamida. Las características clínicas generales de nilutamida hepatotoxicidad se asemejan a las de la flutamida, pero la enfermedad hepática clínicamente evidente parece ser menos común. Caso 2. neumonitis intersticial y elevaciones leves en las enzimas del suero durante el tratamiento con nilutamida. [Modificado de: JL Gómez, Dupont A, cusano L, M Tremblay, Tremblay M, F. Labrie simultánea hígado y pulmón toxicidad relacionada con el antiandrógeno no esteroideo nilutamida (Anandron): reporte de un caso. Am J Med 1992; 92: 563-6. PubMed citación] Un hombre de 69 años de edad con cáncer de próstata desarrollado falta de aliento y anomalías de las enzimas hepáticas 2 meses después de comenzar la combinación de nilutamida y una hormona liberadora de hormona luteinizante analógico (LHRH). Se había dado cuenta disnea progresiva durante las 4 semanas anteriores y se encontró que tenía hallazgos taquipnea y el pecho anormal de rayos X indicativos de neumonitis intersticial. Nilutamida se detuvo. Al mismo tiempo, los resultados de pruebas de sangre mostraron elevaciones leves de la ALT y fosfatasa alcalina en comparación con los valores previos al tratamiento. Sin embargo, los niveles de bilirrubina en suero eran normales (Tabla). No hubo eosinofilia y no hay signos de enfermedad hepática crónica o descompensación hepática. Las pruebas para la hepatitis viral y autoanticuerpos fueron negativos. Una biopsia de pulmón mostró neumonitis intersticial. En el seguimiento, los niveles séricos de enzimas cayeron a los niveles previos al tratamiento. Se recuperó lentamente de la complicación pulmonar. La flutamida se inició después de todos los resultados de las pruebas volvieron a la normalidad y se continuó sin efectos tóxicos aparentes. Puntos clave Nilutamida, 100 mg dos veces al día Comentario neumonitis intersticial es una complicación poco frecuente pero bien establecida de nilutamida terapia. Los síntomas y signos revertir lentamente y sólo parcialmente después de suspender el tratamiento. También se encontró que este paciente tiene elevaciones de ALT menor pero la enfermedad hepática clínicamente aparente durante la terapia. En la mayoría de situaciones, tales elevaciones de ALT menor importancia pueden ser controlados sin modificación de la dosis. El hecho de que este paciente tolera la terapia con flutamida sin evidencia posterior de lesión hepática no indica que no hay reactividad cruzada en los casos de hepatotoxicidad clínicamente aparente entre estos dos agentes. Cambio de la terapia a la flutamida, no se recomienda para pacientes con daño hepático clínicamente evidentes a partir de la nilutamida. INFORMACIÓN DEL PRODUCTO Nilutamide REPRESENTANTE NOMBRE COMERCIAL Nilutamide - NilandronTM Clase de Drogas Agentes antineoplásicos, antiandrógenos Etiquetado de productos en DailyMed, Biblioteca Nacional de Medicina de los NIH Registro CAS NO Las referencias actualizadas: 04 de febrero de 2014 Zimmerman HJ. efectos hepatotóxicos de agentes inmunosupresores y oncotherapeutic. En, Zimmerman HJ. Hepatotoxicidad: los efectos adversos de los fármacos y otras sustancias químicas en el hígado. 2ª ed. Philadelphia: Lippincott, 1999, p. 699. (opinión de expertos de hepatotoxicidad publicado en 1999, menciona que la flutamida ha llevado a casos de necrosis hepática grave e insuficiencia hepática fulminante). LD DeLeve. Los antiandrógenos. La quimioterapia del cáncer. En, Kaplowitz N, DeLeve LD, eds. Inducida por fármacos enfermedad hepática. 3ª ed. Amsterdam: Elsevier, 2013, pp 612-3.. (Libro de texto sobre la lesión hepática inducida por fármacos menciona que nilutamida ha sido implicado en la causa de al menos cuatro casos de hepatitis aguda, dos de los cuales fueron mortales). Moy B, Lee RJ, terapia Smith M. hormonal en el cáncer de próstata. Productos naturales en la quimioterapia del cáncer: las hormonas y agentes relacionados. En Brunton LL, Chabner BA, BC Knollman, eds. Goodman discute el papel de los bloqueadores de los receptores de andrógenos en el cáncer de próstata incluyendo la bicalutamida, flutamida y nilutamida). Hammel P, M Ducreux, bismuto E, et al. [Nilutamide inducida por hepatitis aguda] Gastroenterol Clin Biol 1991; 15: 557. francés. PubMed citación (hombre de edad 68 años con prurito desarrollado cáncer de próstata y luego ictericia 4 meses después de comenzar la nilutamida [bilirrubina 8,2 mg / dl, ALT 22 veces y Alq P 2 veces el LSN, eosinófilos 800 / rápida mejoría tras parar con recuperación total final). Gómez JL, Dupont A, cusano L, M Tremblay, Tremblay M, F. Labrie simultánea hígado y pulmón toxicidad relacionada con el antiandrógeno no esteroideo nilutamida (Anandron): reporte de un caso. Am J Med 1992; 92: 563-6. PubMed citación (hombre de 69 años de edad con cáncer de próstata desarrolló toxicidad pulmonar [neumonitis intersticial] 2 meses después de comenzar la nilutamida con alteraciones en las enzimas menores concurrentes [bilirrubina 0,50 mg / dl, ALT 96 U / L, Alq P 150 U / L], que se resolvió rápidamente con la detención: Caso 2). Pescatore P, Hammel P, Durand F, et al. [Hepatitis fulminante Fatal inducida por nilutamida (Anandron)] Gastroenterol Clin Biol 1993; 17: 499-501. Francés. PubMed citación (hombre de 69 años de edad con cáncer de próstata se sometió a orquiectomía y desarrolló ictericia 8 semanas después de comenzar la nilutamida [bilirrubina 13,9 mg / dl, ALT 45 veces el LSN], con una progresiva insuficiencia hepática y la muerte dentro de 2 semanas; autopsia mostró necrosis masiva). Bertagna C, G De ninguna mención de hepatotoxicidad). Marty M, D Godart, Doermann F, M 20: 710-1. Francés. PubMed citación (hombre de 65 años de edad con cáncer de próstata ictericia 8 semanas después de comenzar la nilutamida [bilirrubina 9,3 mg / dl, ALT 2360 U / L, Alq P 231 U / L], con una rápida progresión a la insuficiencia hepática y la muerte de 3 semanas más tarde: Caso 1). Dijkman GA, Janknegt RA, De Reijke TM, Debruyne FM. La eficacia a largo plazo y la seguridad de más nilutamida la castración en el cáncer de próstata avanzado, y la importancia de la normalización temprana de próstata antígeno específico. Grupo Internacional de Estudio Anandron. J Urol 1997; 158: 160-3. PubMed citación (seguimiento a largo plazo de los ensayos clínicos aleatorios de nilutamida frente a placebo después de la orquiectomía en 457 pacientes con cáncer de próstata; la mejora de la supervivencia global a los 7 meses, ningún acontecimiento nuevo fármaco a largo plazo específica adversa grave, ninguna mención de hepatotoxicidad). McLeod DG. La tolerabilidad de antiandrógenos no esteroideos en el tratamiento de cáncer de próstata avanzado. Oncólogo de 1997; 2: 18-27. PubMed Cita (descripción general de los efectos de seguridad y laterales de los antiandrógenos no esteroideos; elevaciones de la ALT se producen en 2-33% nilutamida recibir en comparación con 4-62% con flutamida; 5 casos de hepatitis clínicamente aparente se han reportado debido a nilutamida, en comparación con más de 50 con flutamida). Edouard A, R Robinel, Rata C, F Lombard, Lorinet C, Escarmant P. [hepatitis fulminante fatal inducida por nilutamida] Gastroenterol Clin Biol 2003; 27: 1170-1. Francés. PubMed citación (hombre de 67 años con cáncer de próstata ictericia 3 meses después de comenzar la nilutamida [bilirrubina 14,2 mg / dl, ALT 35 veces y Alq P 1,5 veces el LSN, ProTime 42%], con insuficiencia hepática progresiva y muerte 4 semanas más tarde). Thole Z, G Manso, Salgueiro E, P Revuelta, Hidalgo A. La hepatotoxicidad inducida por antiandrógenos: una revisión de la literatura. Urol Int 2004; 73: 289-95. PubMed citación (revisión sistemática de la literatura del grupo español de farmacovigilancia; 21 informes sobre la hepatotoxicidad de ciproterona, 46 flutamida, nilutamida 4 y sólo el 1 bicalutamida; 6 casos de carcinoma hepatocelular relacionado con la terapia de ciproterona). Russo MW, Galanko JA, R Shrestha, Fried MW, el trasplante de hígado P. Watkins para la insuficiencia hepática aguda de la lesión hepática inducida por drogas en los Estados Unidos. Transpl Liver 2004; 10: 1018-1023. PubMed citación (Entre 50.000 trasplantes de hígado realizados en los Estados Unidos entre 1990 y 2002, 270 [0,5%] se realizaron para la insuficiencia hepática aguda inducida por fármacos, pero ningún caso se atribuyó a un antiandrógeno, tal vez porque los pacientes con cáncer de próstata no serían elegibles para el trasplante de hígado) . Manso G, Z Thole, Salgueiro E, P Revuelta, Hidalgo A. La notificación espontánea de hepatotoxicidad asociada con antiandrógenos: datos del sistema de farmacovigilancia español. Pharmacoepidemiol Drogas Saf 2006; 15: 253-9. PubMed citación (Análisis de notificación espontánea al sistema de farmacovigilancia española encontró 88 casos de flutamida, bicalutamida 11 y 15 de la hepatotoxicidad de ciproterona, la latencia de 3-6 meses, con 2 muertes, tanto de flutamida; nilutamida no se utilizan en España). Björnsson E, Olsson R. Se sospecha que las muertes del hígado inducida por medicamentos notificadas a la base de datos de la OMS. Dig Liver Dis 2006; 38: 33-8. PubMed citación (Encuesta de víctimas mortales del hígado inducida por medicamentos notificadas a la base de datos de la OMS entre 1968 a 2003 reveló informes de 4690; flutamida puesto 11 con un total de 59 casos). Chalasani N, Fontana RJ, Bonkovsky NS, Watkins PB, Davern T, J Serrano, Yang H, J Rochon; Inducida por Drogas Red de lesión hepática (DILIN). Causas, características clínicas y los resultados de un estudio prospectivo de lesión hepática inducida por drogas en los Estados Unidos. Gastroenterología 2008; 135: 1924-1934. PubMed citación (Entre 300 casos de enfermedad hepática inducida por drogas en los EE. UU. recogidos entre 2004 y 2008, ninguno fue atribuido a un antiandrógeno). Merwat SN, Kabbani W, Adler DG. El fallo hepático fulminante debido a la nilutamida hepatotoxicidad. Dig Dis Sci 2009; 54: 910-3. PubMed citación (hombre de 76 años de edad con dolor abdominal cáncer de próstata desarrollado seguido de ictericia 6 semanas después de comenzar la nilutamida [bilirrubina 25,8 mg / dl, ALT 1793 U / L, Alq P 231 U / L, INR 1,7], seguido por hepática progresiva y fallo multiorgánico y la muerte). Reuben A, Koch DG, Lee WM; La insuficiencia hepática aguda Grupo de Estudio. insuficiencia aguda inducida por medicamentos hígado: resultados de un estudio multicéntrico EE. UU., estudio prospectivo. Hepatología 2010; 52: 2065-76. Cita PubMed (1198 Entre los pacientes con insuficiencia hepática aguda inscrito en un estudio prospectivo de Estados Unidos entre 1998 y 2007, 133 se atribuyeron a la lesión hepática inducida por fármacos, pero ninguno se atribuyeron a antiandrógeno terapias). OTRA REFERENCIA ENLACES Nilutamide