La capecitabina 62

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Antecedentes: La dosis aprobada por la FDA de capecitabina, 1250 mg / m2 dos veces al día, a menudo se asocia con tratados previamente toxicidades limitantes. La experiencia clínica y los informes publicados sugieren que las dosis iniciales más bajos de capecitabina puede ser tan efectiva como la dosis aprobado. En este análisis retrospectivo se comparó la eficacia de dosis significativamente menores de capecitabina con la dosis aprobada por la FDA, utilizando los resultados publicados anteriormente como comparadores. Pacientes y métodos: Se realizó un análisis retrospectivo de los pacientes tratados en la Universidad de los hospitales del sur de California que recibieron capecitabina como la primera, segunda o tercera línea de quimioterapia para metastásico o cáncer de mama localmente avanzado no resecable, para determinar la supervivencia libre de progresión (SLP ) asociados con dosis bajas de partida. Resultados: Los pacientes (n = 84) recibieron una dosis de capecitabina mediana de 565 mg / m2 dos veces al día, administrados en su mayoría como una dosis plana (no ajustada por superficie corporal) de 1000 mg dos veces al día. La mediana de la SLP en los pacientes con enfermedad medible (n = 62; 74% de los pacientes) fue de 4,1 meses (intervalo de confianza del 95%, 2.9 a 5.7), que fue similar a los valores de la mediana de SLP (4,4 meses; 4,2 meses) para un solo agente capecitabina informó en los 2 grandes ensayos con los criterios de elegibilidad similares. Además, sólo 2 pacientes (2,4%) interrumpieron capecitabina debido a la toxicidad, apoyando la hipótesis de que el inicio del tratamiento a dosis bajas minimiza los efectos secundarios mientras que la preservación de la eficacia. Conclusiones: Nuestros resultados proporcionan evidencia de que dosis muy bajas de capecitabina son eficaces en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. ensayos a gran escala aleatorizados y controlados de prueba dosis iniciales más bajos de la capecitabina son necesarias con el fin de establecer firmemente una dosis óptimamente eficaz y bien tolerado. Palabras clave: La capecitabina, quimioterapia, cáncer de mama metastásico, la toxicidad del fármaco, intensidad de la dosis El cáncer de mama causa aproximadamente 40.000 muertes al año en los Estados Unidos. 1 La mayoría de estas muertes ocurren en mujeres con cáncer de mama metastásico (MBC), que refleja el carácter incurable de MBC y la necesidad de un tratamiento mejorado. Actualmente, el tratamiento es paliativo para MBC e implica una mejora en el equilibrio de los síntomas del cáncer y el retraso de la progresión de los efectos secundarios de la terapia. 2 La capecitabina es un profármaco administrado por vía oral de 5-fluorouracilo (5-FU), que se activa a - fu preferentemente en el tejido tumoral, debido a una mayor expresión de la timidina fosforilasa en el tejido tumoral, lo que contribuye a la especificidad drogas y la acción contra la proliferación de células tumorales. 3 La capecitabina fue aprobada por primera vez para la MBC en 1998 en pacientes previamente tratados con antraciclinas y taxanos. Fue aprobado más adelante en combinación con docetaxel después de la combinación dio lugar a la mejora de la supervivencia global (OS) en comparación con docetaxel solo. 4,5 Desde entonces, la capecitabina ha entrado en el uso de ancho de MBC y ahora está aprobado como monoterapia y en combinación con docetaxel. 6 La capecitabina fue aprobado para su uso en una dosis inicial de 1250 mg / m2 dos veces al día, con un horario de dosificación de 14 días en seguida de 7 días de descanso a pesar de las toxicidades limitantes del tratamiento frecuentes, principalmente el síndrome mano-pie, estomatitis y diarrea en el esta dosis. Estos efectos secundarios generalmente son administrados por reducción de la dosis o comenzar con una dosis más baja a pesar de la falta de pruebas de la fase 3 ensayos clínicos aleatorios para validar la eficacia de estas dosis más bajas. Desde la aprobación de la capecitabina, la reducción de dosis moderada se han estudiado, ya sea a posteriori 7,8 o en pequeños ensayos prospectivos 9-11 con el fin de evaluar tanto la eficacia y la frecuencia de los efectos adversos (AA) asociados con dosis más bajas. Otros estudios han examinado la eficacia de la dosis de capecitabina tan bajo como 825 mg / m 2 dos veces al día, 12 lo que sugiere que esta dosis no menos eficaz que la dosis completa es. La alteración de la pauta de tratamiento también se ha investigado como un método para reducir la toxicidad asociada con las drogas. La administración de capecitabina a través de régimen de capecitabina, 14, así como la eficacia de este horario alternativo en combinación con lapatinib 15 y bevacizumab 16 que fue comparable a los resultados de los ensayos previos que han utilizado, horario de los tradicionales 14 días-on 7 días de no intervención. La cuestión de la dosificación se complica aún más por el hecho de que la farmacocinética de fluoropirimidina varían significativamente entre patients17 y grupos demográficos, 18 de tal manera que la dosificación precisa en base al área de superficie corporal (BSA) puede ser innecesario. El concepto de que las variaciones en los polimorfismos de la timidina fosforilasa pueden explicar las diferencias en los pacientes n = 46) para los pacientes con enfermedad medible que fueron tratados previamente con cualquiera de antraciclinas o taxanos, que era similar al valor PFS de 4,1 meses determinados para todos los pacientes con enfermedad medible. En la Universidad del Sur de California (USC), hospitales, definida como el condado de Los Ángeles (ALC) + USC Medical Center y USC Norris Comprehensive Cancer Center, capecitabina se prescribe habitualmente en dosis tan bajas como 600 mg / m2 dos veces al día, con una mayoría de los pacientes que recibieron una dosis plana (no ajustado según la BSA) de 1000 mg dos veces al día, por debajo de las series publicadas con anterioridad. Además de la evidencia existente sobre la eficacia de las dosis bajas de capecitabina, la razón de esta práctica es que el uso de dosis más bajas facilita la adherencia del paciente al tratamiento, como proveedores en el Centro Médico LAC + USC suelen tropezar con dificultades con el cumplimiento y observación de seguimiento citas - up entre la población de pacientes desatendidos treatedat este hospital. Hemos tratado de comparar los resultados de los pacientes en los hospitales de la USC que fueron tratados con dosis muy bajas con los ensayos publicados que la dosificación estándar aprobado por la FDA. Un objetivo secundario fue identificar predictores clínicos de la SSP, incluyendo dosis de capecitabina, dentro de nuestra cohorte. Con el fin de aproximarse mejor a la población clínica tratados con capecitabina, se optó por estudios comparativos que incluyeron pacientes con MBC tratados con este agente en hasta 3 líneas de tratamiento. 19,20 Pacientes y métodos Pacientes bajo una revisión del protocolo aprobado por la junta institucional, que utilizan registros médicos electrónicos (EMR), registros de farmacia, y los proveedores de atención listas de pacientes para identificar pacientes con MBC o cáncer de mama localmente avanzado no resecable. demográficas de los pacientes, clínicos, patológicos, y los resultados se recopilaron datos de los REM y codificados para proteger la privacidad del paciente. Se seleccionaron los sujetos que habían recibido capecitabina en monoterapia o con trastuzumab, en casos HER2 positivos, como la primera, segunda o tercera línea de quimioterapia en el tratamiento del cáncer metastásico de enero de 2006 a marzo de 2011. Nuestra decisión de incluir a los pacientes tratados con trastuzumab refleja el hecho de que el uso de trastuzumab es ahora ampliamente aceptado como el estándar de cuidado para los pacientes con enfermedad HER2-positivo, junto con el hecho de que nuestros estudios comparativos no excluyeron los pacientes tratados con trastuzumab. Los pacientes que recibieron capecitabina con lapatinib fueron excluidos porque el tratamiento con lapatinib requiere una dosis inicial de capecitabina modificado y no estuvo representado en los estudios de comparación. Los pacientes con enfermedad medible o no medible fueron elegibles, aunque sólo los pacientes con enfermedad medible sobre la base de informes de radiología y el examen físico se incluyeron en la comparación de los resultados con los ensayos publicados que utilizaron dosis estándar aprobado por la FDA. Las evaluaciones de resultado Nuestro estudio se llevó a cabo un análisis retrospectivo de las historias clínicas de los pacientes elegibles. El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión (PFS), que se define como la duración en el tiempo entre el tratamiento con capecitabina fecha comenzado y la fecha de progresión, con los pacientes que no tuvieron progresión censurado en la última fecha de seguimiento. Seguimos el principio de intención de tratar (ITT), en la que los pacientes no fueron censuradas debido a la desviación del tratamiento con capecitabina previsto. La progresión se define clínicamente y en función de pruebas de informes de radiología y el examen físico. Se incluye en esta definición de progresión fue la decisión del médico tratante para iniciar la radioterapia paliativa, debido al hecho de que tales decisiones a menudo reflejan la refractariedad al régimen de quimioterapia actual y la progresión global de la enfermedad. evaluación formal del tumor usando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) no se hizo. El objetivo principal de este estudio fue una comparación de la mediana de la SLP en los pacientes con enfermedad medible de la USC con la mediana de la SSA reportados en los ensayos publicados que utilizaron dosis estándar aprobado por la FDA. Nuestro principal objetivo secundario fue una comparación de la SLP entre los pacientes en esta cohorte que tenían enfermedad medible y los que tenían la enfermedad no medible. Se llevaron a cabo análisis adicionales para explorar la relación entre la SLP y diversas características clínicas y del tumor en todos los pacientes (tanto en pacientes con y sin enfermedad medible). Análisis estadístico El análisis de la SLP en relación con el paciente y características de la enfermedad se basa en la prueba de log rank, producto límite estimador, y analysis.21 regresión de la enfermedad del paciente o variables características univariante y multivariante de Cox fueron examinados cada uno de su relación con la SLP, con el ajuste si un paciente tenía enfermedad medible. Variables examinadas incluyen el tratamiento de sitio (Centro Médico LAC + USC o Norris Comprehensive Cancer Center), raza / origen étnico, edad al momento del diagnóstico inicial de cáncer de mama, la edad al inicio del tratamiento con capecitabina, el estado de biomarcadores (receptor de estrógeno [ER], receptor de progesterona [PR ], y HER2), el tratamiento previo con antraciclinas o taxanos, la línea de la administración de la terapia de capecitabina (1, 2, o 3), intervalo libre de enfermedad (DFI; definida como el tiempo entre el diagnóstico histológico inicial de cáncer de mama y el diagnóstico de la enfermedad metastásica ), la administración concurrente de trastuzumab con capecitabina, el número de sitios de enfermedad metastásica, la presencia de enfermedad visceral, y la dosis de capecitabina por BSA. Las variables que se asociaron con la SLP en P StataCorp LP, College Station, TX). Características de los pacientes Se identificaron un total de 84 pacientes elegibles que fueron tratados con capecitabina solo o con trastuzumab entre las características de enero 2006and de marzo de 2011. paciente y de la enfermedad se muestran en la Tabla 1. Con la excepción de la composición étnica, la demografía de referencia e indicadores de pronóstico, incluyendo la edad, el estado del receptor, DFI, y tratamientos previos fueron comparables entre ambas cohortes hospitalarias y los de la principal trials19,20 controlado aleatorizado 2 que sirven como nuestros comparadores. Cabe destacar que el 49% de los pacientes eran hispanos, lo que refleja la gran proporción de los pacientes de este grupo étnico visto en los hospitales de la USC. Sesenta y dos (74%) pacientes tenían enfermedad medible y 16 (19%) tenían enfermedad no medible. Para los 6 (7%) pacientes restantes, mensurabilidad no pudo ser comprobada. Veinticuatro por ciento de los pacientes tenían enfermedad HER2-positivo; 75% de estos pacientes recibió trastuzumab simultáneamente. De los casos HER2 negativos, 76% tenían receptor de la hormona (HR; ER o PR) 17% recibieron capecitabina como de segunda línea, y el 6% de los pacientes recibieron capecitabina como la quimioterapia de tercera línea en el tratamiento del cáncer metastásico. En general, nuestra cohorte fue bien adaptado a los de los estudios de comparación de fase 3 elegidos. La exposición capecitabina Todos los 84 pacientes de nuestro estudio recibieron capecitabina en dosis significativamente más baja que la dosis aprobada por la FDA (1250 mg / m2 dos veces al día) o reportado en la literature.8-10,12 Nuestro uso de la dosificación plana, en lugar de acuerdo a BSA, introducido cierta heterogeneidad en dosis por BSA recibida por los pacientes en esta cohorte. La dosis inicial promedio fue de 565 mg / m 2 dos veces al día, con una desviación estándar de 115 mg / m 2 dos veces al día y una gama de 305 mg / m 2 a 1057 mg / m 2 dos veces al día (Figura 1). Dado que generalmente utilizamos un método de dosificación plana, la mayoría de los pacientes (n = 72; 86%) recibieron una dosis absoluta de 1.000 mg dos veces al día. De los 12 pacientes restantes, 1 (1%) recibieron 500 mg dos veces al día, 4 (5%) recibieron 750 mg dos veces al día, y 7 (8%) recibieron 1500 mg dos veces al día. La dosis absoluta media fue de 1.017 mg dos veces al día, con una desviación estándar de 163 mg dos veces al día. Dos tercios de nuestros pacientes recibieron capecitabina en dosis bajo 600 mg / m 2 dos veces al día, menos de la mitad de la dosis aprobada por la FDA de 1250 mg / m 2 dos veces al día. La eficacia de la capecitabina Terapia De los 84 pacientes de nuestro estudio, un total de 64 pacientes tuvieron progresión de la enfermedad durante el tratamiento con capecitabina, incluyendo 52 pacientes que progresaron en capecitabina la observación por parte del médico tratante, 7 pacientes que iniciaron la terapia de radiación, mientras que la capecitabina, 2 pacientes que progresaron después de terminar la capecitabina sin terapia antineoplásica intervenir, y 4 pacientes que progresaron en el tratamiento posterior, como se utilizó un enfoque de ITT con la progresión como variable de resultado deseado. De estos 4 pacientes, 2 descontinuado capecitabina debido a la toxicidad. De los 20 pacientes que no tuvieron progresión de la enfermedad, 10 pacientes no progresaron a partir del final de nuestro período de estudio y 10 se perdieron durante el seguimiento. La mediana de seguimiento en estos 20 pacientes fue de 5,3 meses (rango 0.5-56 meses). Las características basales de los pacientes y del tumor se muestran en la Tabla 1. Desde los 2 grandes ensayos aleatorios publicados el examen de la eficacia de un solo agente capecitabina tanto restringido sus análisis de la SLP a los pacientes con enfermedad medible, 19,20 también se determinó la mediana de SLP para los pacientes en nuestra cohorte con enfermedad medible. La mediana de la SLP en los pacientes con enfermedad medible fue de 4,1 meses (95% intervalo de confianza [IC], 2.9 a 5.7; Figura 2A línea discontinua.), Que es similar a los valores de la mediana de SLP de 4,4 meses (IC del 95%, 04/01 a 05/04; n = 480) 19 y de 4,2 meses (IC 95%, 3,8-4,5; n = 377) 20 informó anteriormente. Un total de 55 pacientes con enfermedad medible recibieron dosis de capecitabina planas de 1000 mg dos veces al día. La mediana de la SLP en estos pacientes fue de 4,1 meses (IC 95%, 2.8-5.7 meses), que era casi idéntica a la mediana de la SLP para todos los pacientes con enfermedad medible. Puesto que un objetivo secundario fue comparar la SLP entre los pacientes en esta cohorte con y sin enfermedad medible, también se determinó la SSP para los pacientes con enfermedad no mensurable. Estos pacientes presentaron una SSA significativamente más que los pacientes con enfermedad medible (19,7 meses; IC del 95%, 3,9-28,5;. Figura 2A línea continua). La relación entre la mediana de la SLP y cada paciente y la enfermedad de característica variable se examinó, y las razones de riesgo para la progresión de cada variable, con asociados IC del 95%, se muestran en la Figura 2B. Para los análisis restantes, se incluyeron los casos tanto medibles y no medibles. Los pacientes fueron estratificados sobre la base de estado de la enfermedad medible, y se examinó la relación entre la SLP y cada paciente y la enfermedad de característica variable conocido para influir en la progresión de la enfermedad. Estratificar por el estado de la enfermedad medible, análisis univariado mostró que los factores asociados con la SLP en P .05 independiente de otros factores, y recibir trastuzumab concurrente con capecitabina se asoció marginalmente con la SSA (P = .077). La odds ratio para la progresión en base a estos factores se muestran en la Tabla 2. Las curvas de Kaplan-Meier de estos factores asociados de forma independiente se representan en la Figura 3. Los factores demográficos no se asociaron de forma independiente con la SLP en el nivel de significancia de 0.20 raza y edad incluidos en el diagnóstico inicial de cáncer de mama. Cabe destacar que, dentro de la gama de dosis bajas administradas a esta cohorte, la dosis de capecitabina no se asoció independientemente con la SLP a P = .20. con los tres terciles de dosificación que demuestran mediana de la SLP similares (Figura 4). Otros factores relacionados con el tratamiento que no están asociados de forma independiente con la SLP a P = .20 incluyen la historia de la administración de cualquier quimioterapia previa, la historia de la administración de anthracyclinesor taxanos, y la línea de la terapia de capecitabina en el tratamiento del cáncer metastásico (1, 2, ó 3; Figuras 5A, B, y C). La mediana de la SLP fue de 3,7 meses (IC 95%, 2,5-5,5; n = 46) para los pacientes con enfermedad medible que fueron tratados previamente con antraciclinas o taxanos o bien, que era similar al valor de la SLP de 4,1 meses determinado para todos los pacientes con medible enfermedad. Por último, para los 4 pacientes que progresaron en la siguiente terapia después de capecitabina se concluyó sin progresión, la censura de estos pacientes en el momento de interrupción de capecitabina no alteró la mediana de la SLP en los pacientes con enfermedad medible. Nuestro análisis retrospectivo sugiere que la administración de dosis baja inicial de capecitabina es tan eficaz en el tratamiento de la MBC como la dosis completa aprobado por la FDA. A pesar de que está bien establecido que la dosis aprobada por la FDA de capecitabina se asocia con frecuentes y limitantes del tratamiento toxicidades, poco o nada de datos sobre la eficacia de la fase 3 aleatorizado, existen ensayos controlados para apoyar la administración de capecitabina en dosis menores. Aquí, se presenta los datos que demuestran la eficacia de capecitabina en MBC a dosis de partida significativamente más bajas (dosis media de 565 mg / m2 dos veces al día, o 1.130 mg / m2 al día) que los valores previamente reportados en la literatura. 7-13 primera presentamos nuestros resultados en la reunión de 2012 de la American Society of Clinical Oncology. 23 Desde ese momento, Ambros et al 24 han publicado un estudio similar que replica nuestros resultados. Este estudio fue un análisis retrospectivo de 86 pacientes tratados en una sola práctica oncológica enfocada dando de la mínima dosis fija de capecitabina en monoterapia para el MBC HER2 negativo. Los autores concluyeron que una dosis fija de 1000 mg dos veces al día (mediana a partir de dosis de 633,5 mg / m 2 dos veces al día, o alrededor de la mitad de la dosis aprobada por la FDA de 1250 mg / m 2 dos veces al día) tuvo una tasa de beneficio clínico similar, como determinada por la tasa de respuesta objetiva y TTP, a la dosis completa en base a una comparación histórica de 12 ensayos anterior que implican 1949 pacientes. Estos resultados refuerzan los resultados de nuestro estudio y fortalecen nuestra recomendación para un ensayo prospectivo aleatorizado y controlado que evalúa la eficacia de dosis bajas de capecitabina como tratamiento de agente único o en combinaciones que han demostrado beneficios sobre la terapia de agente único. Dado que los pacientes típicamente reciben una dosis de capecitabina plana de 1000 mg dos veces al día, hubo cierta heterogeneidad de dosis por BSA dentro de esta cohorte. Sin embargo, no se observaron diferencias en la SLP entre cualquiera de los 3 estratos de las dosificaciones por BSA, que presta apoyo a la evidencia de que la dosificación precisa sobre la base de BSA puede ser innecesaria, como ha sido sugerido por otros. 25 Por otra parte, sólo 2 pacientes de nuestro estudio (2,4%) interrumpieron debido a la toxicidad de capecitabina. Ensayos clínicos previos informaron las tasas de interrupción debido a la toxicidad del 11% 20% 26 y el 11,9 por capecitabinedosages de 1250 mg / m2 y 1.000 mg / m2 dos veces al día, respectivamente. Aunque este análisis no permite formal de estadística pruebas, este resultado sugiere que las dosis administradas a la cohorte USC se asocian con menos toxicidad limitante del tratamiento de dosis anteriormente. Este resultado es aún más significativo a la luz de la evidencia de que observa el cumplimiento del tratamiento con capecitabina es relativamente baja, de 27 años y que la reducción de la toxicidad asociada con capecitabina mejora la adherencia al régimen de tratamiento. 28 Los principales indicadores de pronóstico en este estudio estaban relacionados con las características del paciente en lugar de tratamiento. Después de controlar por el estado de la enfermedad medible, estado de recursos humanos fue el indicador pronóstico más importante, con la condición de triple negativo asociado a la SLP, más bajos que los tumores HER2 negativos de RH positivo (P = .004). intervalo libre de enfermedad fue también un indicador pronóstico independiente, con los 3 grupos (DFI = 0; DFI 0-5 años, y 5 años DFI) asociados con diferencias estadísticamente significativas en la SSA (P = .043). Estos resultados son consistentes con estudios anteriores con respecto a los indicadores de pronóstico en MBC.29 diversas variables relacionadas con el paciente por lo general asociados con la SLP inferiores, incluyendo más de 2 sitios de la enfermedad, la presencia de enfermedad visceral, y la presencia de enfermedad del sistema nervioso central, no se encontró que eran indicadores pronósticos significativos en nuestro análisis. Los ensayos iniciales que conducen a la aprobación de la capecitabina incluyó a pacientes definidos como resistentes a la quimioterapia anthracycline3 o taxane4, al igual que nuestros estudios comparativos, 19,20 que compararon la eficacia de la capecitabina sola en contra de capecitabina más ixabepilona. Otros ensayos han examinado la eficacia de la capecitabina como quimioterapia de primera línea para la MBC, lo que demuestra la superioridad sobre ciclofosfamida, metotrexato y 5-fluorouracilo, aunque con respecto al sistema operativo y no la SSP en el caso del ensayo más grande, 13 posiblemente debido a Post - terapia de progresión. 13,29 Estos descubrimientos han ayudado a establecer la terapia de primera línea capecitabina como un estándar de cuidado en MBC. Nuestro estudio refleja estos patrones cambiantes de la administración de capecitabina, incluyendo el 77% de los pacientes que recibieron capecitabina como la primera línea y el 23% que recibieron capecitabina como quimioterapia de segunda o tercera línea en el tratamiento del cáncer metastásico. En particular, ni línea de tratamiento de la terapia con capecitabina, ni la administración previa de antraciclinas o taxanos fueron predictores significativos de la SSP, lo que sugiere dosis de partida que los bajos de la capecitabina son eficaces tanto como quimioterapia de primera línea y en pacientes que han sido más fuertemente pretratados en el tratamiento del cáncer metastásico . Nuestros resultados apoyan la eficacia igual de capecitabina en dosis bajas en pacientes con enfermedad medible, pero también sugieren que las respuestas de los pacientes sin enfermedad medible pueden ser fundamentalmente diferente. Para maximizar la comparabilidad con estudios previos, los pacientes sin enfermedad medible fueron excluidos de nuestro análisis primario de PFS. Sin embargo, se determinó que la mensurabilidad de la enfermedad fue un predictor significativo de la SLP para los pacientes en nuestra cohorte, ya que los pacientes con enfermedad medible tenía una mediana de SLP de 4,1 meses y los pacientes sin enfermedad medible tenía una mediana de SLP de 19,7 meses. Por diversas razones, los pacientes sin enfermedad medible por lo general se han excluido del análisis en ensayos clínicos, y como resultado, hay menos información disponible en relación con sus respuestas al tratamiento. Sin embargo, estos pacientes representan un considerable, y por lo tanto clínicamente importante, subgrupo de pacientes con MBC. Una gran proporción de los pacientes (y los pacientes de MBC en general) y sin enfermedad medible tenía metástasis en hueso solamente, y se sabe que los tumores óseos de sólo son más propensos a ser HR-positivo y poseen otras características de los tumores menos agresivos. 30,31 Además, hay evidencia de que los pacientes con la enfermedad o la enfermedad que no es de otra manera medible hueso pueden ser sólo un subgrupo biológicamente diferentes de los pacientes, y por lo tanto deben ser analizados por separado. 32 Nuestro estudio pone de relieve la necesidad de seguir investigando en pacientes sin enfermedad medible con el fin de facilitar la entrega de informado, cuidados basados ​​en la evidencia para este subgrupo de pacientes. Nuestros resultados también proporcionan datos preliminares sobre las respuestas a la capecitabina en una cohorte con una proporción significativa de pacientes hispanos. Poca, o ninguna, de la obra antes de capecitabina ha presentado datos sobre las respuestas entre los pacientes hispanos, pero no hay pruebas de que las características de la enfermedad y la respuesta al tratamiento pueden ser diferentes en los hispanos que en otros groups.33,34 étnica Aunque no observamos una diferencia en la SSA en tratamiento con capecitabina entre los pacientes hispanos y no hispanos, no hemos podido reunir datos sobre la frecuencia de los diferentes acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento. Es posible que la farmacogenómica y otros factores difieren entre los pacientes de diferentes grupos étnicos, y se necesitan más estudios en subgrupos étnicos. Este estudio presenta evidencia de que la capecitabina es eficaz en dosis de partida significativamente más bajos que apreciado anteriormente, y apoya las decisiones de los clínicos para iniciar el tratamiento con dosis más bajas que el aprobado por la FDA. La principal limitación de nuestro estudio es su carácter retrospectivo. Como tal, no fuimos capaces de recoger información sobre la reducción de la dosis o la frecuencia de los diferentes efectos tóxicos del fármaco. Si bien esta cohorte fue heterogénea en líneas de tratamiento y los tratamientos previos recibidos, estos factores no fueron predictores significativos de la SSP. Además, aunque hemos sido capaces de cuantificar la SSP, no fuimos capaces de utilizar criterios formales RECIST para evaluar las respuestas tumorales, y como resultado se pudo separar los no progresores en pacientes con respuesta completa, respuesta parcial y enfermedad estable, y para realizar una más en - depth análisis basado en esos parámetros. Por estas razones, un estudio aleatorizado de fase 3 ensayo que examinó la dosificación de capecitabina es necesario con el fin de confirmar estos resultados. En los 13 años transcurridos desde la aprobación de la capecitabina por la FDA, ha habido una creciente evidencia de que la reducción de la dosis inicial puede reducir la toxicidad asociada a la droga sin comprometer la eficacia antitumoral. 7-9,11,26 Nuestro informe se suma a esta evidencia, y junto con un informe posterior 24 es compatible con un ensayo de fase 3 aleatorizado prospectivo clínico de la dosis aprobada por la FDA de capecitabina frente a una o varias dosis iniciales más bajos, junto con los estudios farmacogenómicos adecuadas , con el fin de optimizar la relación beneficio-toxicidad de este agente. Los estudios futuros también deben abordar la cuestión del método de dosificación, ya que nuestros resultados sugieren que los resultados similares se pueden lograr sin importar si los pacientes reciben dosis planas o dosificados sobre la base de BSA. La actualización de las directrices que rigen el uso de capecitabina sobre la base de estudios más definitivos tendría importantes implicaciones para los médicos y los pacientes, como un perfil de toxicidad leve puede mejorar el cumplimiento por los pacientes y conducir al control ya con un menor número de interrupciones debidas a toxicidad. Afiliaciones: Caitlin Bertelsen, MD, es de la USC Keck School of Medicine, Departamento de Otorrinolaringología / Cirugía de Cabeza y Cuello; Lingyun Ji, MS, y Richard Sposto, PhD, son del Departamento de Medicina Preventiva y USC / Norris Comprehensive Cancer Center; Agustín A. García, MD, Christy Russell, MD, y Darcy Spicer, MD, son del Departamento de Medicina y el Centro Integral del Cáncer de la USC / Norris; y Debu Tripathy, MD, es de la Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Departamento de Oncología Médica de Mama, Houston, TX, y es editor en jefe de AJHO. Revelaciones: Dr. Russell declara haber recibido honorarios de Roche Pharmaceuticals como miembro del correo electrónico Altavoces: dtripathy@mdanderson. org. Siegel R, Naishadham D, las estadísticas Jemal A. Cáncer, 2013. CA Cáncer J. Clin. 2013; 63 (1): 11-30. Cardoso F, Bedard PL, Winer EP, et. Alabama. Directrices internacionales para la ordenación de cáncer de mama metastásico: Combinación vs secuencial de un solo agente de quimioterapia. J Natl Cancer Inst. 2009; 101: 1174-1181. Wagstaff A, T Ibbotson, Goa KL. La capecitabina: una revisión de su farmacología y eficacia terapéutica en el tratamiento del cáncer de mama avanzado. Los fármacos. 2003; 63: 217-236. O20: 2812-2823. Blum JL, Jones SE, Buzdar UA. et. Alabama. multicéntrico en fase II del estudio de capecitabina en cáncer de mama metastásico al paclitaxel. J Clin Oncol. 1999; 17: 485-493. Tripathy D. 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