Ditropan 23

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DESCRIPCIÓN Cada biconvexa marcado, grabado ditropan azul (cloruro de oxibutinina) comprimido contiene 5 mg de cloruro de oxibutinina. Químicamente, cloruro de oxibutinina es d, l clorhidrato phenylcyclohexylglycolate (racémico) 4-dietilamino-2-butinilo. La fórmula empírica de cloruro de oxibutinina es C 22 H 31 NO 3 • HCl. La fórmula estructural aparece a continuación: cloruro de oxibutinina es un sólido blanco cristalino con un peso molecular de 393,9. Es fácilmente soluble en agua y ácidos, pero relativamente insoluble en los álcalis. Ditropan Los comprimidos también contienen estearato de calcio, FDC azul # 1 Lake, lactosa y celulosa microcristalina. Ditropan tabletas son para administración oral. Categoría terapéutica: antiespasmódico, anticolinérgico. FARMACOLOGÍA CLÍNICA cloruro de oxibutinina ejerce un efecto antiespasmódico directo sobre el músculo liso e inhibe la acción de la acetilcolina muscarínicos en el músculo liso. Oxibutinina Cloruro exhibe sólo una quinta parte de la actividad anticolinérgica de la atropina sobre el músculo detrusor de conejo, pero cuatro a diez veces la actividad antiespasmódica. No se producen efectos de bloqueo en las uniones neuromusculares esqueléticas o ganglios autónomos (efectos antinicotínica). cloruro de oxibutinina relaja el músculo liso de la vejiga. En pacientes con enfermedades que se caracterizan por contracciones involuntarias de la vejiga, los estudios han demostrado que cystometric cloruro de oxibutinina aumenta la capacidad de la vejiga (vesical), disminuye la frecuencia de las contracciones no inhibidas del detrusor, y retrasa el deseo inicial de anular. por tanto, cloruro de oxibutinina disminuye la urgencia y la frecuencia de los dos episodios de incontinencia y micción voluntaria. antimuscarínicos actividad reside predominantemente en el isómero R. Un metabolito, desetiloxibutinina, tiene una actividad farmacológica similar a la de los estudios de oxibutinina en in vitro. farmacocinética Absorción Después de la administración oral de Ditropan, oxibutinina se absorbe rápidamente alcanzar C max dentro de una hora, después de lo cual la concentración plasmática disminuye con una vida media efectiva de aproximadamente 2 a 3 horas. La biodisponibilidad absoluta de la oxibutinina es informado de que aproximadamente 6% (intervalo de 1,6 a 10,9%) para los comprimidos. variación interindividual amplia en los parámetros farmacocinéticos se hace evidente después de la administración oral de oxibutinina. Los parámetros farmacocinéticos medios para R - y S-oxibutinina se resumen en la tabla 1. Los perfiles de concentración-tiempo en plasma de R - y S-oxibutinina son similares en forma; La Figura 1 muestra el perfil de R-oxibutinina. Tabla 1 Media (DE) R y S Oxybutynin Parámetros farmacocinéticos Después de tres dosis de ditropan 5 mg administrados cada 8 horas (n = 23) concentraciones plasmáticas de la Figura 1. La media de R-oxibutinina siguientes tres dosis de Ditropan 5 mg administrados cada 8 horas por 1 día en 23 voluntarios adultos sanos farmacocinética en estado estacionario ditropan también fueron estudiados en 11 pacientes pediátricos con hiperactividad del detrusor asociada con un trastorno neurológico (por ejemplo, espina bífida). Estos pacientes pediátricos fueron en tablas Ditropan con dosis diaria total que varía de 7,5 mg a 15 mg (0,22 a 0,53 mg / kg). En general, la mayoría de los pacientes (86,9%) estaban tomando una dosis total diaria ditropan entre 10 mg y 15 mg. técnica de muestreo Sparse se utilizó para obtener las muestras de suero. Cuando todos los datos disponibles se normalizan a un equivalente de 5 mg dos veces al día Ditropan, los parámetros farmacocinéticos medios derivados de R - y S-oxibutinina y R - y S-desetiloxibutinina se resumen en la Tabla 2. Los perfiles de concentración-tiempo en plasma para R - y S-oxibutinina son similares en forma; La Figura 2 muestra el perfil de R-oxibutinina cuando todos los datos disponibles se normalizan a un equivalente de 5 mg dos veces al día. Tabla 2 Media SD R - y S-oxibutinina y R y S desetiloxibutinina parámetros farmacocinéticos en niños de 5-15 tras la administración de 7,5 mg a 15 mg Dosis diaria total de ditropan Tablets (N = 11) Todos los datos disponibles, normalizado para un equivalente de ditropan tabletas 5 mg BID o TID en estado estacionario Figura 2. La media en estado estable (SD) de las concentraciones plasmáticas R-oxibutinina después de la administración de la dosis diaria total ditropan tableta de 7,5 mg a 15 mg (0,22 mg / kg a 0,53 mg / kg) en niños de 5-15 años de edad. - Parcela representa todos los datos disponibles normalizado al equivalente de Ditropan 5 mg BID o TID en estado estacionario Efectos de los alimentos Los datos en la literatura sugiere que la solución de oxibutinina co-administrados con los alimentos, un ligero retraso en la absorción y un aumento de su biodisponibilidad por 25% (n = 18). Distribución Las concentraciones plasmáticas de disminución oxibutinina biexponentially después de la administración intravenosa u oral. El volumen de distribución es de 193 L después de la administración intravenosa de cloruro de oxibutinina 5 mg. Metabolismo La oxibutinina es metabolizada principalmente por los sistemas enzimáticos del citocromo P450, en particular CYP3A4 encuentra principalmente en el hígado y la pared intestinal. Sus productos metabólicos incluyen ácido fenilciclohexilglicólico, que es farmacológicamente inactivo, y desetiloxibutinina, que es farmacológicamente activo. Excreción La oxibutinina es ampliamente metabolizado por el hígado, con menos de 0,1% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la orina. También, menos de 0,1% de la dosis administrada se excreta como desetiloxibutinina metabolito. ESTUDIOS CLÍNICOS Ditropan fue bien tolerado en pacientes administra el fármaco en estudios controlados de 30 días de duración y en estudios no controlados en los que algunos de los pacientes recibieron el fármaco durante 2 años. INDICACIONES Y USO Ditropan (cloruro de oxibutinina) está indicado para el alivio de los síntomas de la inestabilidad de la vejiga relacionados con la evacuación en pacientes con vejiga neurógena no inhibida o reflejo neurogénico (es decir, la urgencia, frecuencia, las pérdidas de orina, incontinencia de urgencia, disuria). CONTRAINDICACIONES Ditropan (cloruro de oxibutinina) está contraindicado en pacientes con retención urinaria, retención gástrica y otras condiciones graves de la motilidad gastrointestinal disminuida, glaucoma de ángulo estrecho y en pacientes que están en riesgo para estas condiciones. Ditropan también está contraindicado en pacientes que han demostrado hipersensibilidad a la sustancia farmacológica u otros componentes del producto. PRECAUCIONES Efectos del Sistema Nervioso Central La oxibutinina se asocia con efectos anticolinérgicos sistema nervioso central (SNC) (ver Reacciones adversas). Se han descrito una variedad de efectos anticolinérgicos del SNC, incluyendo alucinaciones, agitación, confusión y somnolencia. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de efectos anticolinérgicos del SNC, particularmente en los primeros meses después de comenzar el tratamiento o aumentar la dosis. Si un paciente experimenta efectos anticolinérgicos del SNC, se debe considerar reducir la dosis o la interrupción del tratamiento. Ditropan se debe utilizar con precaución en pacientes con demencia preexistente tratados con inhibidores de la colinesterasa, debido al riesgo de empeoramiento de los síntomas. General Ditropan (cloruro de oxibutinina) se debe utilizar con precaución en los ancianos frágiles, en pacientes con insuficiencia hepática o renal, y en pacientes con miastenia gravis. Ditropan puede agravar los síntomas de hipertiroidismo, enfermedad cardíaca coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias cardíacas, hernia hiatal, taquicardia, hipertensión, miastenia grave, y la hipertrofia prostática. Retención urinaria Ditropan se debe administrar con precaución en pacientes con obstrucción clínicamente significativa del flujo de la vejiga debido al riesgo de retención urinaria (véase Contraindicaciones). Desórdenes gastrointestinales Ditropan debe administrarse con precaución a pacientes con trastornos obstructivos gastrointestinales debido al riesgo de retención gástrica (véase Contraindicaciones). La administración de Ditropan a los pacientes con colitis ulcerosa puede suprimir la motilidad intestinal hasta el punto de producir un íleo paralítico y precipitar o agravar megacolon tóxico, una complicación grave de la enfermedad. Ditropan, al igual que otros fármacos anticolinérgicos, puede disminuir la motilidad gastrointestinal y se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades como la colitis ulcerosa y la atonía intestinal. Ditropan se debe utilizar con precaución en pacientes con reflujo gastroesofágico y / o que están tomando medicamentos al mismo tiempo (como los bifosfonatos) que pueden causar o exacerbar la esofagitis. Información para los pacientes Los pacientes deben ser informados de que postración por calor (fiebre y golpe de calor debido a la disminución de la sudoración) pueden ocurrir cuando los anticolinérgicos tales como cloruro de oxibutinina se administran en presencia de una alta temperatura ambiental. Dado que los agentes anticolinérgicos como la oxibutinina pueden producir somnolencia (somnolencia) o visión borrosa, los pacientes deben ser advertidos de las precauciones. Los pacientes deben ser informados de que el alcohol puede aumentar la somnolencia causada por agentes anticolinérgicos como la oxibutinina. Interacciones con la drogas El uso concomitante de oxibutinina con otros fármacos anticolinérgicos o con otros agentes que producen sequedad de boca, estreñimiento, somnolencia (somnolencia), y / o otros efectos similares a los anticolinérgicos puede aumentar la frecuencia y / o severidad de tales efectos. Los agentes anticolinérgicos pueden alterar potencialmente la absorción de algunos fármacos administrados de forma concomitante debido a los efectos sobre la motilidad gastrointestinal. Esto puede ser motivo de preocupación para los medicamentos con un índice terapéutico estrecho. La media de las concentraciones plasmáticas de cloruro de oxibutinina fueron aproximadamente 3-4 veces mayor cuando se administró ditropan con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4. Otros inhibidores del sistema de enzimas citocromo P450 3A4, tales como agentes antimicóticos (por ejemplo, itraconazol y miconazol) o antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina y claritromicina), pueden alterar la oxibutinina significan los parámetros farmacocinéticos (es decir, C max y AUC). La relevancia clínica de tales interacciones potenciales no se conoce. Se debe tener precaución cuando se administraron conjuntamente estos fármacos. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Un estudio de 24 meses en ratas en dosis de cloruro de oxibutinina de 20, 80, y 160 mg / kg / día no mostró evidencia de carcinogenicidad. Estas dosis son de 6, 25 y 50 veces la dosis máxima en humanos, basada en la superficie. cloruro de oxibutinina no mostró aumento de la actividad mutagénica cuando se probó en pompholiciformis Schizosaccharomyces, Saccharomyces cerevisiae y sistemas de prueba de Salmonella typhimurium. Los estudios de reproducción utilizando cloruro de oxibutinina en el hámster, conejo, rata y ratón han mostrado ninguna evidencia definitiva de perjudicar la fertilidad. El embarazo Categoría B Los estudios de reproducción utilizando cloruro de oxibutinina en el hámster, conejo, rata y ratón han mostrado ninguna evidencia definitiva de perjudicar la fertilidad o daño al feto animal. La seguridad de ditropan administrado a mujeres que están o que pueden quedar embarazadas no ha sido establecida. Por lo tanto, ditropan no debe administrarse a mujeres embarazadas a menos que, a juicio del médico, los beneficios clínicos probables son mayores que los posibles riesgos. Las madres lactantes No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra ditropan a una mujer lactante. uso pediátrico La seguridad y eficacia de la administración Ditropan se han demostrado para pacientes pediátricos de 5 años de edad y mayores (véase Dosis y vía de administración). La seguridad y eficacia de ditropan tabletas fueron estudiados en 30 niños en una de 24 semanas, ensayo abierto. Los pacientes tenían entre 5-15 años, todos tenían síntomas de hiperactividad del detrusor en asociación con una condición neurológica (por ejemplo, espina bífida), toda la cateterización intermitente limpia utilizado, y todos eran usuarios actuales de cloruro de oxibutinina. Los resultados del estudio demostraron que la administración de Ditropan se asoció con una mejoría en los parámetros clínicos y urodinámicos. A dosis diarias totales que van desde 5 mg a 15 mg, el tratamiento con Ditropan Tablets se asoció con un aumento del valor inicial en volumen medio de orina por cateterización de 122 ml a 145 ml, un aumento desde el inicio en volumen medio de orina después de despertar por la mañana de 148 ml a 168 ml, y un aumento del valor inicial en el porcentaje medio de cateterismos y sin un episodio de fuga del 43% al 61%. resultados urodinámicos en estos pacientes fueron consistentes con los resultados clínicos. El tratamiento con ditropan tabletas se asoció con un aumento del valor inicial en la capacidad cystometric máxima de 230 ml a 279 ml, una disminución desde el inicio de la presión del detrusor media a máxima capacidad cystometric de 36 cm H 2 0 a 33 cm H 2 0, y una reducción en el porcentaje de pacientes que demuestran contracciones del detrusor no inhibidas (de al menos 15 cm H 2 0) de 39% a 20%. Como no hay suficientes datos clínicos para la población pediátrica menores de 5 años, ditropan no está recomendado para este grupo de edad. uso geriátrico Los estudios clínicos de ditropan no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 y más años de edad para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes sanos; Sin embargo, una dosis inicial más baja de 2,5 mg administrados 2 o 3 veces al día ha sido recomendado para los ancianos frágiles debido a la prolongación de la vida media de eliminación de 2-3 horas a 5 horas. 2, 3, 4 En general, la dosis para un paciente anciano debe ser cauteloso, que suele comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación, lo que refleja la mayor frecuencia de disfunción hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otras drogas terapia. REACCIONES ADVERSAS La seguridad y eficacia de Ditropan (cloruro de oxibutinina) se evaluó en un total de 199 pacientes en tres ensayos clínicos. Estos participantes fueron tratados con ditropan 5-20 mg / día durante 6 semanas. La Tabla 3 muestra la incidencia de eventos adversos juzgados por investigadores como al menos posiblemente relacionados con el tratamiento y reportado por al menos 5% de los pacientes. Tabla 3 Incidencia (%) de los eventos adversos informados por ≥ 5% de los pacientes que usan ditropan (5-20 mg / día) Los eventos adversos más comunes reportados por los pacientes que recibieron ditropan 5-20 mg / día fueron los efectos secundarios esperados de agentes anticolinérgicos. La incidencia de la boca seca fue dosis-relacionado. Además, los siguientes eventos adversos fueron reportados por 1 a traumatismos, envenenamientos, y complicaciones de procedimientos. otoño. La vigilancia post-comercialización Debido a que los eventos adversos posteriores a la comercialización son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Los siguientes eventos adversos adicionales se han registrado en la experiencia post todo el mundo con ditropan: Trastornos psiquiátricos. trastorno psicótico, agitación, alucinaciones, pérdida de memoria; Trastornos del sistema nervioso. convulsiones; Trastornos oculares. cicloplejía, midriasis; Trastornos cardíacos. taquicardia, prolongación del intervalo QT; Desórdenes gastrointestinales. disminución de la motilidad gastrointestinal; La piel y del tejido subcutáneo. erupción cutánea, disminución de la sudoración; Trastornos renales y urinarios. impotencia; Y de la mama Trastornos reproductivos. Supresión de la lactancia. SOBREDOSIS El tratamiento debe ser sintomático y de soporte. El carbón activado, así como un catártico se puede administrar. La sobredosis con cloruro de oxibutinina se ha asociado con efectos anticolinérgicos incluyendo la excitación del sistema nervioso central (por ejemplo, inquietud, temblores, irritabilidad, convulsiones, delirio, alucinaciones), enrojecimiento, fiebre, deshidratación, arritmia cardiaca, vómitos y retención urinaria. Otros síntomas pueden incluir hipotensión o hipertensión, insuficiencia respiratoria, parálisis y coma. La ingestión de 100 mg de cloruro de oxibutinina en asociación con el alcohol se ha informado en un niño de 13 años de edad que sufrió la pérdida de memoria, y una mujer de 34 años que presentó estupor, seguido de desorientación y agitación al despertar, pupilas dilatadas, piel seca, arritmia cardíaca, y la retención de orina. Ambos pacientes se recuperaron totalmente con el tratamiento sintomático. DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Adultos: La dosis habitual es de un comprimido de 5 mg dos o tres veces al día. La dosis máxima recomendada es de un comprimido de 5 mg cuatro veces al día. Una dosis inicial más baja de 2,5 mg dos o tres veces al día se recomienda para los ancianos frágiles. Los pacientes pediátricos mayores de 5 años de edad: La dosis habitual es de un comprimido de 5 mg dos veces al día. La dosis máxima recomendada es de un comprimido de 5 mg tres veces al día. CÓMO SUMINISTRADO Ditropan (cloruro de oxibutinina) Los comprimidos se suministran en botellas de 100 tabletas (NDC) 17314-9200-1. Azul anotó comprimidos (5 mg) están grabados con Ditropan en un lado con 92 y 00, separados por un marcador horizontal, en el otro lado. Farmacéutico: dispensación en el recipiente hermético y resistente a la luz tal como se define en la USP. Almacenar a temperatura ambiente controlada 59-86C). Almacenar a temperatura ambiente controlada 59-86C). Referencias Yong C et al. Efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de oxibutinina en sujetos normales. Pharm Res. 1991; 8 (Suppl.): S-320. 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